Regulación de la expresión del factor de transcripción pdx1 por óxido nítrico en células mES

Resumen

El factor de transcripción Pdx1 es requerido para el desarrollo embrionario del páncreas y participa en la regulación de la red transcripcional en células pancreáticas maduras. En el laboratorio demostramos que la exposición de células madres embrionarias de ratón (mESC) a altas concentraciones (500μM) del donador de Óxido Nítrico (NO), DETA-NO apaga genes de pluripotencia como Oct4 y Nanog, e induce la expresión de marcadores de endodermo definitivo, como FoxA, Gata4, Hnf1-β, Sox 17 y Pdx1 (Mora-Castilla et al., 2010). El incremento de la expresión de Pdx-1 por NO observado es del orden de 50 veces, por lo que nos planteamos estudiar el mecanismo por el cual el NO incrementa la expresión de Pdx1. Nuestros resultados muestran que no hay diferencias significativas en la metilación global de las islas CpG distal y proximal, aunque el estado de metilación de algunos sitios CpG varían tras el tratamiento. Además, hemos encontrado que el factor de transcripción Egr1 reprime el promotor de Pdx1; ya que el tratamiento con NO promueve la salida de Egr-1 del promotor de Pdx-1. Asimismo, hemos encontrado que el NO promueve el establecimiento de marcas epigenéticas activadoras en la región proximal del promotor de Pdx1, tales como H3 acetilada o la H3K4me3 y actualmente estamos estudiando la presencia de complejos represores mediante una aproximación proteómica. Basándonos en estos resultados, proponemos que el NO aumenta la expresión de Pdx1 a través de la retirada del factor de transcripción Egr1 de su promotor y mediante modificación de las histonas, en células mES.

• Mora-Castilla S, Tejedo JR, Hmadcha A, Cahuana GM, Martín F, Soria B, Bedoya FJ. Cell Death Differ. 2010 Jun;17(6):1025-33. Epub 2010 Jan 15.